作為卒中二級預防雙抗治療方案，我國研究團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”被美國、歐洲、加拿大等多個國家和地區(qū)的腦血管病權威指南作為最高級別證據推薦。

　　◎本報記者 代小佩

　　今年是《柳葉刀—神經病學》創(chuàng)刊20周年。日前，該刊回顧了近20年改變卒中臨床實踐的15項重大進展，其中包括由我國國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心教授王擁軍團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”(以下簡稱CHANCE研究)，該研究也成為亞洲唯一一項入選的研究。

　　2001年，天壇國際腦血管病會議(以下簡稱天壇會)誕生。這推動了我國腦血管病研究與國際接軌。

　　2002年卒中單元被引進我國，這讓我國腦血管病的臨床實踐方式與國際的距離大大縮短。此后20年，從世界卒中組織參與主辦天壇會，再到中國卒中學會成立，我國腦血管病研究從弱到強、從小到大，其中的“高光時刻”正是CHANCE研究。

　　CHANCE研究開啟短程雙抗新路徑

　　長期以來，業(yè)內普遍認為，對缺血性腦血管病患者的藥物治療以抗栓(抗凝或抗血小板)為主。

　　單一的抗血小板(即阿司匹林單藥治療)雖能降低缺血性腦血管病復發(fā)和死亡風險，但三個月復發(fā)率仍然超過10%，給患者本人、患者家庭和社會造成沉重負擔。

　　因此，有人提出，采用阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯合抗血小板藥物治療(雙抗治療)來降低卒中復發(fā)風險。理論上，雙抗治療可產生協同效應，增強抗血小板療效，防止卒中復發(fā)。但3個相關的國際大型臨床試驗均告失敗。

　　對此，王擁軍提出了3個關鍵問題：使用雙抗治療時哪些患者可能受益？用藥時間應該是多長？用藥劑量應該是多少？

　　為了回答這3個問題，在國家重大新藥創(chuàng)制科技專項支持下王擁軍帶領團隊啟動CHANCE研究。

　　“關于適宜人群，我們通過既往大數據分析發(fā)現，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者更適合雙抗治療；關于用藥劑量，我們通過血小板活性相關基礎研究找到了最佳負荷劑量。”CHANCE研究參與者之一、國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心副主任醫(yī)師荊京告訴科技日報記者。

　　關于用藥時長的問題最難回答。歐美權威指南此前認為，使用90天雙抗治療患者獲益最大。“但我們經過反復研究特別是大數據分析，最終花了幾年時間明確，21天的雙抗治療能讓患者獲益最大。”王擁軍說，21天方案是決勝的關鍵。

　　王擁軍團隊創(chuàng)造性地提出，在卒中患者發(fā)病后24小時內，啟動中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯合抗血小板藥物治療，短程應用21天，能使高危患者卒中復發(fā)風險下降32%，且未增加出血風險。“這完全是我國研究者原創(chuàng)的成果。”荊京說。

　　2013年2月，CHANCE研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。作為卒中二級預防雙抗治療方案，這項研究被美國、歐洲、加拿大等多個國家和地區(qū)的腦血管病權威指南作為最高級別證據推薦。21天定律(21-day rule)成為國際缺血性腦血管病雙抗治療的金標準。歐洲藥品管理局也首次依據我國學者發(fā)起的試驗改寫氯吡格雷的說明書。

　　“這是我國在腦血管病領域樹立的首個國際標準，是我國在卒中二級預防領域‘從0到1’的重大突破。”王擁軍說，CHANCE研究突破了我國重大新藥創(chuàng)制臨床評價的瓶頸，樹立了我國臨床研究的信心。

　　“按照相關數據推算，這一新的藥物使用方案已累計減少我國數十萬腦血管病復發(fā)病例，累計減少患者住院花費超百億元。該方案已在世界范圍內廣泛應用，預計每年可減少全球卒中復發(fā)人數30萬例。”王擁軍說。

　　我國卒中臨床研究體系日臻完善

　　王擁軍告訴記者，CHANCE研究的最大意義是引領國內臨床研究方法學變革，可為今后的研究工作提供很好的借鑒。

　　一是要做好頂層設計。“把臨床問題逐步變成研究問題，再變?yōu)檠芯考僬f、研究設計、標準操作程序，這對我國臨床醫(yī)生來說是巨大考驗。”王擁軍表示，CHANCE研究在頂層設計方面取得突破，并積累了與國際頂級團隊對話的經驗。

　　二是要不斷完善研究體系。“CHANCE研究之前我國臨床研究是沒有項目管理制的，缺乏成熟的專業(yè)方法學團隊。而CHANCE研究留下了非常專業(yè)的一支隊伍，其設計、統(tǒng)計、數據、物流、項目、資金、檔案等每個環(huán)節(jié)都由最專業(yè)的人管理。”王擁軍說，當時全國參加CHANCE研究的有114家醫(yī)院，此后更多的醫(yī)院加入到CHANCE的系列研究(CHANCE2研究、CHANCE3研究)中來。截至目前，全國腦血管病臨床研究協作網成員已超過2000家，我國腦血管病臨床研究合作體系不斷完善。

　　三是要有專業(yè)培訓。“長期以來，我國的臨床試驗沒有學歷教育。CHANCE研究暴露了我國臨床研究的短板，因此我們在首都醫(yī)科大學建立了我國首個臨床試驗學系，培養(yǎng)臨床試驗方面的人才。”王擁軍表示。

　　近年來，我國卒中研究水平不斷提升，并開始影響世界。目前，我國卒中研究在國際上形成了兩個爆發(fā)點：一是抗栓治療，二是動脈內介入治療。王擁軍認為，這得益于我國整體科技環(huán)境越來越好，科技創(chuàng)新備受重視，臨床研究投入不斷加大。

　　“現在，我國卒中的臨床研究體系逐漸完善。國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心已建成全球最大的由有研究能力的醫(yī)院組成的協同網絡。協同網絡成員平時統(tǒng)一參加培訓，有研究項目時共用一個標準、倫理體系和管理辦法，這提高了研究速度和質量。”王擁軍表示，在強大體系的加持下，我國在國際多中心臨床試驗中總能有最優(yōu)異的成績。

　　尋找腦血管病新藥未來要靠大數據

　　王擁軍認為，當下，我國腦血管病研究在基礎研究方面仍較為薄弱。“為在腦血管病基礎研究方面實現超越，我國需要另辟蹊徑。”他說。

　　王擁軍介紹，過去找新藥都是靠知識驅動，即弄清楚某個分子的生理、病理作用后，再在動物身上做實驗，如果動物實驗證明有效再開始進入臨床試驗。

　　所謂另辟蹊徑，就是靠數據驅動來找新藥，也就是從臨床隊列的數據中找規(guī)律，一旦發(fā)現規(guī)律就回頭在細胞和動物身上確定其生理和病理效應。在此模式下，新藥發(fā)現流程是先建大隊列，測出大隊列里的樣本(血液、尿液、糞便等)多組學數據，利用多組學生物信息分析，鎖定與臨床問題相關的目標分子。

　　“如果計算發(fā)現數據上有關聯的分子，就把它列為潛在藥物靶點，再到實驗室進行驗證，尋找干預方式，接著依次進入動物實驗、臨床試驗。這就是從臨床大數據找新藥靶點的數據驅動模式。”王擁軍表示。

　　王擁軍表示，實現新藥轉化全鏈條有3個關鍵點：一是高質量隊列；二是多組學為基礎的大數據平臺；三是有一個熟悉多組學生物信息分析的團隊。“我國在這個領域有先天優(yōu)勢，也建立了全球最大的腦血管病多組學平臺STROMICS，新藥靶點發(fā)現和研發(fā)速度大大加快。”王擁軍說。

　　此外，國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心每年開展“physician scientist(醫(yī)生科學家)”計劃，培養(yǎng)醫(yī)生科學家，中國卒中學會也在推動“卒中研究未來領導”計劃。